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张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭 原创多发内分泌肿瘤治疗共识与争议

作者: admin 时间: 2020-08-22 19:47 点击: 127次

MEN1相关PHPT常累及4个甲状旁腺,与散发性PHPT相比,患者起病年龄较早,临床症状相对隐匿,程度较轻[4]。

手术治疗的目标包括:改善激素分泌过多的症状;完整切除病灶;尽量保留胰腺内外分泌功能,减少手术并发症[2]。

对于生长激素瘤和促肾上腺皮质激素瘤,首选垂体瘤切除,如果术后有肿瘤残余,可选择放射治疗,生长激素瘤还可用生长抑素类似物控制患者临床症状及肿瘤生长。

对于已经发生远处转移的MEN1相关pNEN患者的治疗策略,与散发性pNEN相同,包括局部治疗如减瘤手术、射频消融、肝动脉栓塞术等,以及全身治疗如生长抑素类似物、化疗、分子靶向治疗、多肽-受体放射性核素治疗等[17-18]。

临床上对患儿的具体手术时机还需与患儿父母进行充分沟通后确定。遗传性MTC常为多灶性和双侧甲状腺受累,因此需行甲状腺全切术。

对局部转移病灶可行手术、射频消融术、放疗等。MTC对化疗不敏感,分子靶向治疗是近年来研究的热点。多酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼和卡博替尼被证明是迄今为止最有效的治疗MTC的靶向药物,分别在2011年和2012年被美国食品药品监督管理局批准用于晚期MTC患者的治疗。

童安莉

关于MEN治疗的许多共识均来源于回顾性研究,缺乏大样本观察及高质量循证医学证据,目前在治疗决策上仍存在很多争议,大量的临床问题尚待解决,如甲状旁腺增生的手术时机、无功能性pNEN和胃泌素瘤的手术时机及范围等。由于该病罕见,这些问题需要多个临床中心加强合作,进一步开展前瞻性临床研究共同解决。

术后应评价患者的甲状旁腺功能,对出现甲状旁腺功能减退的患者需要补充钙剂和维生素D,使血钙水平达到正常低值。即使患者术后血钙和甲状旁腺激素分泌恢复正常,也应长期随访,警惕PHPT复发。

降钙素≤30 pg/ml或MTC原发灶直径≤10 mm的患者一般不会出现淋巴结转移,可以达到手术治愈。

MEN2又可分为MEN2A和MEN2B,MEN2A占MEN2的90%~95%,可发生甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)及PHPT;MEN2B主要表现为MTC和PHEO,可合并多发性黏膜神经瘤和类马凡体型[1]。

较多专家推荐,对十二指肠胃泌素瘤,选择十二指肠切开探查 肿瘤切除术或十二指肠切除术,对极少见的胰腺胃泌素瘤可行肿瘤剜除术,或规则胰腺切除术,所有上述手术均需同时进行系统性区域淋巴结清扫[16]。临床上还需根据患者的术前检查、病史及个人意愿采取个体化治疗方案。

作者简介

(3)测定患者血清降钙素。

5.3 胰岛素瘤

主要研究领域:内分泌性高血压和肾上腺疾病。

[18]Hicks R, Kwekkeboom D, Krenning E, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroen-docrine Neoplasia Peptide Receptor Radionuclide Therapy with Radiolabeled Somatostatin Analogues[J]. Neuroendocrinology, 2017, 105: 295-309.

参考文献

北京协和医院泌尿外科学科带头人,主任医师,教授,博士生导师,香港中文大学荣誉教授。

例如张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,MEN1胃泌素瘤常位于十二指肠黏膜下张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,呈多发性小病灶张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,术后短期缓解率仅为16%张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,而散发性胃泌素瘤术后缓解率为45%张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,两者术后5年的缓解率进一步降低张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,分别为6%和40%[3]。因此张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,对散发性胃泌素瘤在诊断后即手术切除张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,而对于MEN1胃泌素瘤的手术时机及术式存在较大争议[2]。

[20]De Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG)[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100: 3288-3296.

由于与遗传性基因突变有关张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,MEN相关肿瘤患者发病年龄较散发性肿瘤患者更早张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,常为多腺体受累张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,肿瘤呈多发性生长张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,手术常为首选的治疗方案[2]。

[4]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组. 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2014, 7: 187-198.

(1)最高危患者(RET基因M918T突变)应在出生后1年内进行甲状腺切除术张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,如无可疑的淋巴结转移张馨予三级片邪恶慢画大全3d之家庭,在保证甲状旁腺不被误切的情况下可进行中央组淋巴结清扫;

MTC首选手术治疗,国外指南推荐进行预防性甲状腺切除或在MTC发生前或至少在MTC局限于甲状腺而尚未扩散到腺体外时进行早期手术[10]。

MEN2相关的PEHO中63%为双侧病变[7]。对于单侧PHEO,一般行单侧肾上腺切除术;而对于双侧PHEO,在切除肿瘤的同时是否切除双侧肾上腺,目前尚存在争议。

MEN1临床表现为甲状旁腺增生导致的原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)、垂体瘤和胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasia,pNEN),此外,患者还可出现胃肠、肺及胸腺神经内分泌肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等。

曾获得中华医学科技奖、华夏医学奖,获评“首都十大健康卫士”“全国卫生系统先进工作者”“金膀胱镜奖”“金柳叶刀奖”“中国医师奖”“北京市高校教学名师奖” 。国内外发表专业论文300多篇,其中SCI数十篇,专著10余部。

作者:童安莉1,李汉忠2 单位:北京协和医院 1 内分泌科 国家卫健委内分泌重点实验室 2 泌尿外科 通信作者:李汉忠 文章来源:协和医学杂志,2020,11(4):365-369. 基金项目:中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2017-12M-1-001) 1 总体治疗原则 展开全文 2 原发性甲状旁腺功能亢进症 3 嗜铬细胞瘤 4 甲状腺髓样癌 5 胰腺神经内分泌肿瘤 6 垂体瘤 7 小结

很多医学中心推荐,如胰腺胃泌素瘤≤2 cm,可用质子泵抑制剂进行保守治疗,如>2 cm则需手术切除[2]。但这些推荐主要基于既往研究结果,由于MEN1胃泌素瘤与胰腺无功能瘤常合并存在,在既往研究中并未通过肿瘤组织的免疫组化染色将这些肿瘤的分泌功能进行明确区分。现已明确,MEN1胃泌素瘤几乎均位于十二指肠,既往研究中显示的胰腺肿瘤几乎均为无功能瘤,而以肿瘤直径2 cm作为是否手术的切点是基于这些无功能瘤的临床观察结果[16]。

泌乳素瘤首选溴隐亭或卡麦角林治疗,一项对85例MEN1泌乳素瘤患者的药物治疗观察发现,仅37例(44%)达到生化缓解[2]。另一项来自北京协和医院的研究显示,13例MEN1泌乳素瘤患者用溴隐亭治疗后,7例(54%)症状缓解,6例(46%)泌乳素下降至正常水平,分别有3例和2例患者因对药物反应差或药物抵抗而接受手术治疗[19]。

2015年美国甲状腺协会推荐了MTC的手术时机[10]:

不同的风险分层(最高危、高危和中危)的MTC进展速度差异很大。

对于手术时机,指南推荐对有症状的患者实施手术,无症状的患者可保守观察,定期评估患者症状、生化指标和并发症,一旦病情进展即手术治疗[2]。具体手术时机的选择还应同时兼顾术者的手术经验、患者长时间定期检测血钙的可行性及患者手术意愿等。

MEN1胃泌素瘤几乎均位于十二指肠黏膜深处,呈多发性结节样生长,70%~80%的胃泌素瘤(尽管直径仅3~5 mm)在诊断时已存在区域淋巴结转移,近1/4的患者出现远处转移和生存期缩短[16]。MEN1胃泌素瘤患者的预后与是否发生肝转移密切相关,因此对尚未发生远处转移的胃泌素瘤进行手术有利于提高生存率,但具体手术时机目前仍存在争议。

4.2 术后随访

MEN1中,如PHPT出现了高钙危象,pNEN产生了严重症状危及生命,或垂体瘤压迫视交叉时,优先处理上述较紧急的疾病。尽管MEN2中的MTC易发生转移,是导致MEN2患者死亡的最主要疾病,需尽早手术,但如果同时合并PHEO,因PHEO临床凶险,血压波动大,尤其在甲状腺切除术中患者会出现血压剧烈波动,因此应首先切除PHEO,然后再行MTC和PHPT手术。如果患者同时患有MTC和PHPT,可同期手术。

[11]Raue F, Frank-Raue K. Update on Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Focus on Medullary Thyroid Carcinoma[J]. J Endocr Soc, 2018, 2: 933-943.

由于肿瘤常多发,手术很难达到治愈,术后复发率高,因此手术时机及方案的选择与散发性肿瘤有所不同。

5.1 无功能性胰腺神经内分泌肿瘤

4.3 转移性甲状腺髓样癌的治疗

术后需评估肾上腺皮质功能,如有不足应给予替代治疗。一项纳入全球30个中心共552例MEN2相关PHEO患者的研究显示,其中79%的患者行肾上腺切除术,21%行保留肾上腺手术,双侧PHEO行保留肾上腺手术后,57%的患者不用糖皮质激素替代治疗[8]。北京协和医院报道9例双侧PHEO患者,均行一期保留肾上腺的双侧PHEO切除术,术后患者肾上腺分泌皮质醇的功能均完全正常[9]。

1.1 手术治疗次序

对MEN1胃泌素瘤的手术范围目前亦存在争议,广泛的胰十二指肠手术有望彻底切除肿瘤,手术治愈率为65%,但手术创伤大、术后并发症多;而其他术式则很难将肿瘤切除干净,术后短期缓解率仅为15%,5年缓解率为5%[2]。

[14]Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Funct-ional Pancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Neuroendocrinology, 2016, 103: 153-171.

[3]Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, et al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome[J]. N Engl J Med, 1999, 341: 635-644.

确定患者的甲状腺手术时机可依照以下流程:

一项纳入331例进展期MTC患者的3期临床研究显示,凡德他尼治疗组比安慰剂组无进展生存时间延长(30个月比19个月)、客观有效率(45%比13%)和生化改善率均明显提高(39%比3%)[12]。

MEN相关肿瘤的临床特点和治疗方案与散发性肿瘤相比既有相似之处,亦有其特殊性,治疗更为棘手,预后相对较差。MEN临床罕见,相关研究较少,在治疗方面存在较多争议。本文结合已发表的临床指南和研究,就近年来MEN相关肿瘤的治疗共识和争议展开讨论。

[9]樊华, 张玉石, 李汉忠, 等. 保留肾上腺功能的腹腔镜双侧嗜铬细胞瘤切除术[J]. 中华内分泌外科杂志, 2017, 11: 184-187.

MEN1相关pNEN分为功能性和非功能性,功能性肿瘤中最常见为胃泌素瘤(占40%),其次为胰岛素瘤(占10%),而胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤和生长抑素瘤均较罕见[2]。这些肿瘤呈多灶性生长、较难达到手术治愈,术后复发率高,在手术时机与术式上与散发性pNEN有所不同。

(1)检测患者RET基因突变;

[12]Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma[J]. Cancer, 2014, 120: 1920-1931.

2012年国际MEN1临床指南推荐,首选术式为双侧颈部探查联合甲状旁腺次全切除术(切除至少3.5个甲状旁腺),或甲状旁腺全切术 自体甲状旁腺移植。但选择甲状旁腺次全切除术还是全切术、手术应在早期还是晚期阶段进行,仍存在争议[2]。

2.1 手术时机及方式

在尚未转移时手术切除肿瘤,可降低转移发生率和患者死亡率。无功能性pNEN体积越大,转移率越高。

[19]Wu Y, Gao L, Guo X, et al. Pituitary adenomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: a single-center experience in China[J]. Pituitary, 2019, 22: 113-123.

[16]Albers MB, Manoharan J, Bartsch DK. Contemporary surg-ical management of the Zollinger-Ellison syndrome in mul-tiple endocrine neoplasia type 1[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2019, 33: 101318.

5.4 转移性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗

中国医师协会泌尿外科医师分会常委委员、北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会荣誉主任委员、北京医学会泌尿外科学分会前主任委员、中华医学会泌尿外科学分会前常务委员、《中华泌尿外科杂志》编委、《协和医学杂志》副主编、《中华外科杂志》编委。

1.2 手术时机及方式

功能性肿瘤中的胰岛素瘤、胰高糖素瘤和血管活性肠肽瘤因激素分泌增加引起相关临床症状,确诊后需手术切除;而胃泌素瘤尽管能引起Zollinger-Ellison综合征,在手术时机及方案上目前存在较大争议[2]。

5.2 胃泌素瘤

一项前瞻性研究观察了甲状旁腺次全切组和全切 自体甲状旁腺移植组的预后,平均随访7.5年,两组的PHPT复发率(24%比13%)及永久性甲状旁腺功能减退症的发生率(12%比7%)并无显著差异[5]。

MEN1垂体瘤包括无功能瘤、泌乳素瘤、生长激素瘤和促肾上腺皮质激素瘤等,治疗上与非MEN1患者相仿,但MEN1垂体瘤中大腺瘤和侵袭性生长的腺瘤较多,手术缓解率较低,对药物治疗反应较差。

4.1 手术时机及方式

[8]Castinetti F, Qi XP, Walz MK, et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15: 648-655.

由于可能在多个腺体先后发生肿瘤,术后残余腺体中也可能出现新发肿瘤,因此,术后患者需要定期且终身随访。随访内容包括患者的临床症状及MEN相关肿瘤的定性、定位检查。

[13]Marx SJ. Recent Topics Around Multiple Endocrine Neop-lasia Type 1[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103: 1296-1301.

术后按照TNM肿瘤分期对患者进行风险分层,TNM分期比基因型更可靠地提示预后。当患者术前降钙素水平>30 pg/ml或伴淋巴结转移时,预后较差。MTC术后随访中,可用血清降钙素和癌胚抗原倍增时间评价疾病进展,降钙素和/或癌胚抗原倍增时间<(6~12)个月与肿瘤快速进展、生存期缩短有关;相反,倍增时间>2年预示疾病稳定、预后良好[11]。

1.3 手术范围

2.2 术后随访

由于肿瘤为多发病灶,手术范围大,术后并发症发生率较高。腺体切除范围大会导致腺体功能减退。例如,多发性pNEN可同时发生在胰腺头、体、尾部,为达到肿瘤切除干净,常需行全胰切除,术后胰腺的内外分泌功能均会受损。

李汉忠

手术切除功能亢进的增生甲状旁腺是根本性治疗措施,但切除≤3.5个甲状旁腺,术后持续性或复发性高钙血症的发生率高达40%~60%。

[17]Pavel M, Valle JW, Eriksson B, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Systemic Therapy-Biotherapy and Novel Targeted Agents[J]. Neuroendocrinology, 2017, 105: 266-280.

[10]Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2015, 25: 567-610.

血清降钙素>40 pg/ml或影像学/体检发现淋巴结转移者,应进行淋巴结清扫,即便如此,患者术后生化治愈率仍较低(1~10个淋巴结转移者为31%~57%,>10个淋巴结转移者仅为0~4%)[10]。

[2]Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97: 2990-3011.

(2)根据RET突变进行MTC风险分层;

由于多个腺体同时发生肿瘤,手术治疗的次序取决于每种病变的严重程度、病情的轻重缓急及可能的手术疗效。

多发内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)是一种累及多种内分泌腺体的常染色体显性遗传性肿瘤综合征,主要分为MEN1和MEN2两型,分别因MEN1和RET基因突变致病,临床外显率高。

(2)高危患者(RET基因634位点突变)在5岁前检测血清降钙素,如降钙素升高则行甲状腺切除术;

[5]Lairmore TC, Govednik CM, Quinn CE, et al. A randomized, prospective trial of operative treatments for hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1[J]. Surgery, 2014, 156: 1326-1335.

通信作者

(3)中危患者(RET基因外显子10、13、14、15突变)从5岁开始定期进行颈部超声检查和血清降钙素检测,当降钙素水平超过正常范围上限(>10 pg/ml)时,即行甲状腺切除术。

北京协和医院内分泌科教授,主任医师,博士研究生导师。

2016年欧洲神经内分泌肿瘤协会指南推荐,对于MEN1无功能性pNEN,如肿瘤直径≤2 cm,随诊观察;如肿瘤直径>2 cm,应手术治疗,推荐手术摘除肿瘤,仅对少数特殊病例进行胰十二指肠切除术[14]。而2019年美国国家综合癌症网络指南中,建议肿瘤直径> 1~2 cm可考虑手术[15]。

MEN1中的无功能性垂体瘤多无临床症状,且生长缓慢,大部分肿瘤无须手术切除[19-20],但应定期复查,监测肿瘤变化。该类肿瘤的手术指征与散发性肿瘤类似,当肿瘤影响视交叉/颅神经、有明显占位效应或发生垂体卒中等时需积极手术。

[7]邓建华, 李汉忠. 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤基因突变相关遗传综合征[J]. 协和医学杂志, 2015: 161-165.

[15]Shah M, Goldner W, Benson A, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Neuroendocrine and Adrenal Tumors[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018,16:693-702.

3.1 手术时机及方式

有研究显示,直径<1 cm、2~3 cm和>3 cm的NEN转移率分别为4%、18%和43%[2]。因此,可根据肿瘤大小选择手术时机。一致的观点认为,对于≤1 cm的无功能性pNEN,建议保守观察;如观察到肿瘤生长较快,3~6个月内肿瘤大小翻倍且直径>1 cm,需手术治疗;如肿瘤较大,直径>2 cm,应积极手术[13];但对于直径1~2 cm的肿瘤是否需要手术,目前仍存在争议。

保留肾上腺的PHEO切除术后肿瘤复发率很低,有报道显示,术后随访6~13年仅有3%的复发率;而切除双侧肾上腺会导致患者肾上腺皮质功能减退,术后需要长期激素替代治疗,并有发生肾上腺危象的风险,因此,大多数医疗中心采用保留肾上腺的手术,手术时至少保留一侧肾上腺的1/3,以避免术后出现肾上腺皮质功能减退[8]。另有研究表明,超过80%保留10%~15%肾上腺的患者术后无须补充糖皮质激素。保留的正常肾上腺发挥正常分泌功能依赖于足够的动脉血流供应和静脉回流。肾上腺组织供血动脉有数支,但静脉回流通常由一支主要的肾上腺中央静脉完成,术中保护肾上腺静脉可避免术后组织淤血。故双侧肾上腺PHEO切除过程中,对于需保留的肾上腺组织,为保护其血运,应尽可能避免过度游离,将正常肾上腺腺体保留在原位,紧邻PHEO包膜游离并切除肿瘤,如术中发现肾上腺中央静脉与PHEO关系不密切应尽量保留。一期手术切除双侧肾上腺肿瘤优于分期手术切除[9]。

尽管胰十二指肠切除术能够最大程度治愈MEN1患者的胃泌素瘤,但指南并不推荐其用于这些患者的起始治疗,因为该手术方式会增加手术死亡率和长期病死率,且较小范围手术的长期生存率也比较理想(伴或不伴肿瘤转移患者的15年生存率分别为52%和100%[2])。

[6]中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32: 181-187.

胰岛素瘤的手术方式包括单个或多个肿瘤摘除(肿瘤距离主胰管≥3 mm)、部分胰腺切除或部分胰腺切除 剩余胰腺肿瘤摘除,如多个肿瘤在胰腺中散在分布,可进行胰体尾切除 胰头肿瘤摘除术。术中应严密监测血糖变化,以利于判断手术疗效[2]。

原标题:多发内分泌肿瘤治疗共识与争议

1.4 术后随访

[1]Al-Salameh A, Baudry C, Cohen R. Update on multiple endocrine neoplasia Type 1 and 2[J]. Presse Med, 2018, 47: 722-731.

PHEO确诊后应尽早手术切除,术前需用α-受体阻滞剂进行药物准备[6]。

3.2 术后随访

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